一、前言
經(jīng)口吸入制劑（Orally Inhaled Drug Products, OIDPs ），指通過(guò)口腔吸入途徑將藥物遞送至呼吸道和/或 肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑，主要用于呼吸系統(tǒng)疾 病及其他疾病的治療。
基于臨床治療的需要， 經(jīng)口吸入制劑包括多種不同劑 型，且遞藥系統(tǒng)復(fù)雜。臨床用藥人群的年齡跨度較大，軀 體狀態(tài)及適宜給藥方式也有差別。因此， 經(jīng)口吸入制劑仿 制藥的評(píng)價(jià)要求具有一定的特殊性和復(fù)雜性。 2020 年 12 月 藥品審評(píng)中心發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研 究指導(dǎo)原則》（ 2020 年第 49 號(hào)） [1]，對(duì)經(jīng)口吸入制劑仿制 藥的人體生物等效性研究提出要求。對(duì)于境外已上市境內(nèi) 未上市的經(jīng)口吸入制劑仿制藥，除了人體生物等效性研究 之外，參照藥品審評(píng)中心于 2020 年 10 月發(fā)布的《境外已 上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（ 2020 年第 29 號(hào)）
，因難以獲得原研藥品完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能影響對(duì)原
研藥品進(jìn)行充分臨床評(píng)價(jià)，故通常需開展必要的臨床試驗(yàn) 以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)。
本指導(dǎo)原則是在《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技 術(shù)要求》 [2] 的基礎(chǔ)上，對(duì)經(jīng)口吸入制劑仿制藥開展“以支持 仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床
試驗(yàn)的實(shí)施條件和設(shè)計(jì)要點(diǎn)提出建議，供研發(fā)企業(yè)及臨床 研究單位參考。
本指導(dǎo)原則是基于當(dāng)前研發(fā)實(shí)踐的總結(jié)，僅代表藥品 監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)階段的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展及實(shí) 踐經(jīng)驗(yàn)的積累， 將不斷完善本指導(dǎo)原則的內(nèi)容。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于境外已上市境內(nèi)未上市的經(jīng)口吸入 制劑仿制藥。根據(jù)現(xiàn)行化學(xué)藥品注冊(cè)分類要求[3] ，包括 3 類（仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品） ，也包括一部 分 5.2 類（境外上市的仿制藥品） 。
本指導(dǎo)原則適用于針對(duì)支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾 ?。璺?， Chronic Obstructive Pulmonary Diseases, COPD ）而開發(fā)的特定藥理作用機(jī)制的單方和復(fù)方經(jīng)口吸入 制劑仿制藥。特定藥理作用機(jī)制的藥物包括吸入性糖皮質(zhì) 激素（ Inhaled Corticosteroids, ICS ）、短效 β2 受體激動(dòng)劑 （ Short-acting beta2-agonists, SABA ）、長(zhǎng)效 β2 受體激動(dòng)劑 （Long-acting beta2-agonists, LABA ）、短效抗膽堿藥物 （ Short Acting muscarinic anticholinergic，SAMA ）、長(zhǎng)效抗
膽堿藥物（Long acting muscarinic anticholinergic， LAMA ）。
本指導(dǎo)原則適用的經(jīng)口吸入制劑劑型主要包括吸入氣 霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑。
三、總體原則
境外已上市境內(nèi)未上市經(jīng)口吸入制劑仿制藥同樣遵循 仿制藥研究與評(píng)價(jià)的一般原則，即通過(guò)研究證明仿制藥與 原研藥品（參比制劑1 ）質(zhì)量與療效的一致性。
首先應(yīng)開展仿制藥與原研藥品在藥學(xué)方面（包括遞送 特性）的全面系統(tǒng)的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性 研究，再基于同活性成份藥品的境內(nèi)外上市情況， 以及我 國(guó)患者使用同活性成份藥品的臨床安全性和有效性證據(jù)， 結(jié)合同活性成份藥品不同劑型之間的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系 等，對(duì)申報(bào)仿制藥用于我國(guó)患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行評(píng) 估。如果已有資料證據(jù)能夠充分支持獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估且評(píng)估 結(jié)果為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，申報(bào)仿制藥可不再開展“以支持仿 制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試 驗(yàn)，盡可能避免不必要的重復(fù)性研究；不符合以上條件的 申報(bào)仿制藥需開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
1 指國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑
四、具體考慮
（一）試驗(yàn)的實(shí)施條件
根據(jù)同活性成份藥品境內(nèi)上市情況及同活性成份不同 劑型之間的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析，分為以下情形：
1、如果相同活性成份、不同劑型的經(jīng)口吸入制劑藥品 已在境內(nèi)上市， 批準(zhǔn)用于相同適應(yīng)癥，且在我國(guó)患者中使 用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明確，同時(shí)， 具有充分證據(jù)支持不同 劑型之間具有明確的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系 （支持劑型之間 獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的橋接） ，則在與參比制劑的藥學(xué)和人體生 物等效性研究達(dá)到一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]的情況下， 可考慮豁免 “以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的 的臨床試驗(yàn)。
2 、如果相同活性成份、不同劑型的經(jīng)口吸入制劑藥品 已在境內(nèi)上市， 批準(zhǔn)用于相同適應(yīng)癥，且在我國(guó)患者中使 用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明確，但是， 缺乏充分證據(jù)支持不同 劑型之間具有明確的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系（無(wú)法支持劑型 之間獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的橋接）， 應(yīng)開展“以支持仿制藥用于中 國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
3 、如果相同活性成份、相同或不同劑型的經(jīng)口吸入制 劑藥品已在境內(nèi)上市， 批準(zhǔn)用于與申報(bào)仿制藥不同的適應(yīng) 癥， 且在我國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥患者中使用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明
確，則應(yīng)結(jié)合適應(yīng)癥之間的疾病特征相似性、境內(nèi)外醫(yī)療 實(shí)踐差異和類似機(jī)制藥物臨床研究情況等， 考慮開展“以支 持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨 床試驗(yàn)的必要性。
上文中提到的“相同活性成份”是指相同成份的單方制劑 或與申報(bào)仿制藥所含各成份完全相同的復(fù)方制劑。
情形
與境內(nèi)已上市、且中國(guó)患者人群
獲益風(fēng)險(xiǎn)特征明確的經(jīng)口吸入制
劑產(chǎn)品對(duì)比
開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安
全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)
的考慮
同成份
同劑型
同適應(yīng)癥
1
√
×
√
如果相同活性成份、不同劑型的經(jīng)口吸 入制劑藥品已在境內(nèi)上市， 批準(zhǔn)用于相 同適應(yīng)癥，且在我國(guó)患者中使用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明確，同時(shí)，具有充分證據(jù)支持不同劑型之間具有明確的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系（支持劑型之間獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的橋接），則在與參比制劑的藥學(xué)和人體生物等效性研究達(dá)到一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，可考慮豁免“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
2
√
×
√
如果相同活性成份、不同劑型的經(jīng)口吸入制劑藥品已在境內(nèi)上市，批準(zhǔn)用于相同適應(yīng)癥，且在我國(guó)患者中使用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明確，但是，缺乏充分證據(jù)支持不同劑型之間具有明確的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系（無(wú)法支持劑型之間獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的橋接），應(yīng)開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
3
√
√/×
×
如果相同活性成份、相同或不同劑型的經(jīng)口吸入制劑藥品已在境內(nèi)上市，批準(zhǔn)用于與申報(bào)仿制藥不同的適應(yīng)癥，且在批準(zhǔn)適應(yīng)癥我國(guó)患者中使用的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征已明確，則應(yīng)結(jié)合適應(yīng)癥之間的疾病特征相似性、境內(nèi)外醫(yī)療實(shí)踐差異和類似機(jī)制藥物臨床研究情況等，考慮開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)的必要性。
（二）試驗(yàn)的設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)
建議采用隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)。
研究人群應(yīng)符合目標(biāo)治療人群特征。根據(jù)仿制藥擬申 報(bào)適應(yīng)癥，在我國(guó)對(duì)應(yīng)患者人群開展“以支持仿制藥用于中 國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
對(duì)照藥建議優(yōu)先選擇已在我國(guó)上市的相同藥理機(jī)制、 相同適應(yīng)癥、相同劑型的原研進(jìn)口藥品。若無(wú)法實(shí)現(xiàn)，也 可選擇其他對(duì)照方式， 需提供合理依據(jù)。
研究劑量原則上應(yīng)覆蓋臨床常用劑量和最高劑量。對(duì) 于具有多個(gè)規(guī)格的藥品，可以根據(jù)不同規(guī)格臨床使用的人 群、使用條件、劑量遞增要求等， 決定是否有必要逐個(gè)在 試驗(yàn)中使用。
五、其他相關(guān)問(wèn)題
（一）與人體生物等效性研究的區(qū)別和聯(lián)系
根據(jù)《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》 ，
對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市藥品的仿制藥的臨床試驗(yàn)要 求，需結(jié)合原研藥品臨床評(píng)價(jià)結(jié)果及制劑學(xué)兩個(gè)方面的因 素綜合考慮后確定。根據(jù)藥學(xué)和生物藥劑學(xué)特征， 考慮開 展必要的人體生物等效性研究?；谂R床評(píng)價(jià)結(jié)果的考 慮，可能需要開展必要的臨床試驗(yàn)以支持仿制藥用于中國(guó) 患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)。
因此，開展人體生物等效性研究與開展“以支持仿制藥 用于中國(guó)患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)具 有不同的研究目的。對(duì)于可豁免人體生物等效性研究的品 種，并不一定同時(shí)滿足豁免“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的 安全性和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)的條件。例如， 我 國(guó)尚無(wú)同活性成份經(jīng)口吸入制劑獲批的吸入液體制劑（真 溶液）仿制藥， 通?？梢酝ㄟ^(guò)藥學(xué)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)生物等 效性，而通常不再要求進(jìn)行人體生物等效性研究[1]。但是， 如果已有資料證據(jù)不足以支持該品種上市的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 時(shí)，其仍需開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性和有 效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)。
《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》 [1]中 提出，部分吸入制劑仿制藥開展“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)”，作為 仿制藥與參比制劑人體生物等效性研究要求的一部分。對(duì)
于按照《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》 開展以支持人體生物等效性評(píng)價(jià)為目的的隨機(jī)對(duì)照臨床試 驗(yàn)，同時(shí)還需要開展“以支持仿制藥用于中國(guó)患者的安全性 和有效性評(píng)價(jià)”為目的的臨床試驗(yàn)的品種， 可以設(shè)計(jì)完成一 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在評(píng)估我國(guó)患者安全性和有效性的同 時(shí)，納入生物等效性評(píng)估元素。考慮到這類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 的復(fù)雜性，鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)與臨床專家和臨床藥理學(xué)專家進(jìn) 行充分討論，研究制定合理方案， 并與藥審中心保持良好 溝通。
（二）境外上市的仿制藥品數(shù)據(jù)的使用
已在境外上市的經(jīng)口吸入制劑仿制藥申請(qǐng)進(jìn)口時(shí)， 研 究與評(píng)價(jià)要求與境內(nèi)仿制藥一致， 所提供的研究數(shù)據(jù)需符 合我國(guó)的法律法規(guī)和技術(shù)要求，否則需參照我國(guó)要求開展 研究。
（三）與我國(guó)已上市藥品的成份含量或用法用量不同的情 況
在不同國(guó)家或地區(qū)上市的含有相同活性成份的經(jīng)口吸 入制劑可能存在成份含量或用法用量方面的差異。在考慮 仿制研發(fā)之初， 需充分調(diào)研差異的原因及依據(jù)，并對(duì)比我 國(guó)臨床用藥特征及境內(nèi)已上市含同活性成份藥品的臨床應(yīng) 用情況， 綜合考慮仿制研發(fā)的必要性和合理性。如果申報(bào)
仿制藥的成份含量或用法用量與我國(guó)已上市藥品有明顯差 異，且缺乏對(duì)差異的合理解釋時(shí)， 不建議進(jìn)行該仿制藥的 開發(fā)。
六、參考文獻(xiàn)
[1] CDE. 經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（ 2020 年第 49 號(hào)）， 2020 年 12 月.
[2] CDE. 境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求（ 2020 年第 29 號(hào)）， 2020 年 10 月.
[3] CFDA. 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告（ 2016 年第 51 號(hào)）， 2016 年 3 月.
用戶評(píng)論