貞觀十八年(644年)十一月，李世民命平壤道行軍大總管張亮、遼東道行軍大總管李績分別率領水、陸兩軍，進攻高麗(參見高句麗)。 次年(645年)二月，李世民親征高麗。 三月，在遼東安地戰(zhàn)場上，郎將劉君邛被高麗軍圍困，無法脫身。在此危難時刻，薛仁貴單槍匹馬、挺身而出，直取高麗一將領人頭，將其首級懸掛于馬上。高麗軍觀之膽寒，于是撤軍，劉君邛也獲救。此役過后，薛仁貴名揚軍中。
同年四月，唐軍前鋒進抵高麗境內，不斷擊敗高麗守軍，六月，唐軍至安市城(今遼寧海城東南營城子)，高麗莫離支淵蓋蘇文遣將高延壽、高惠真率大軍二十五萬依山駐扎，抗拒唐軍。李世民視察地形后，命諸將率軍分頭進擊。此戰(zhàn)薛仁貴身著白衣，手持戟槍，腰挎雙弓，大呼沖陣，所向無敵，高麗軍望之披靡。唐軍大舉跟進，高麗軍大敗，被斬首兩萬余級。 駐蹕山大戰(zhàn)后，高麗舉國震驚，后黃城、銀城等地軍民皆棄城而逃，數(shù)百里內斷絕人煙。 戰(zhàn)后，李世民特意召見當時只是普通士卒的薛仁貴。李世民賜他馬二匹、絹四十匹及俘虜十人為奴，并升其為游擊將軍、云泉府果毅。
唐軍回師繼續(xù)猛攻安市城，守軍憑堅城固守。加之李績大放厥詞，破城之日，屠殺城內軍民百姓，以至于守城將士更加齊心合力。唐軍久攻不克，后值冬天大雪，糧草不濟，只得撤退。 回師途中，李世民對薛仁貴說:"朕舊的將領都老了，不能承受戰(zhàn)地指揮的繁重工作。朕每次都想提拔驍勇雄健的將領，沒有比得上你的。朕不高興于得到遼東，高興得到你啊。"并提拔薛仁貴為右領軍中郎將，鎮(zhèn)守宮城玄武門。
永徽五年(654年)夏，唐高宗李治巡幸萬年宮，薛仁貴護駕從行，閏五月初三夜，天降大雨，山洪暴發(fā)，大水沖至萬年宮北門(也稱玄武門)，守衛(wèi)將士盡皆逃散，身在萬年宮的李治處境危險。薛仁貴憤怒道:"哪里有天子情況緊急，宿衛(wèi)之人立即就怕死逃跑的?"然后冒死登門框向皇宮大呼，警示內宮，李治因此得以躲過一劫。不久，大水淹沒李治的寢宮，李治感恩道:"幸虧是你啊，才避免被淹沒，我才知道有忠臣啊。"于是賜給薛仁貴一匹御馬。
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