北京時(shí)間10月2日17時(shí)45分，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果揭曉，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院的諾貝爾大會(huì)宣布，將該獎(jiǎng)項(xiàng)授予美國(guó)科學(xué)家卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了核苷堿基修飾，從而開發(fā)出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗。
卡里科在10月2日接受諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)說，得知獲得諾獎(jiǎng)的消息時(shí)，她正在費(fèi)城郊區(qū)阿賓頓鎮(zhèn)的家里睡覺，電話是由她的丈夫接起來的，她的第一反應(yīng)是：“一定是有人在開玩笑。”
魏斯曼則是通過卡里科最早獲知這個(gè)消息，他同樣也認(rèn)為這是個(gè)玩笑。盡管在獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之前，兩位科學(xué)家已憑借其突破性研究獲得了多項(xiàng)大獎(jiǎng)，包括2022年美國(guó)科學(xué)突破獎(jiǎng)、2021年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，以及2023年蓋爾德納獎(jiǎng)等。
“這是我一生的夢(mèng)想，但我從來沒想過它會(huì)發(fā)生?！蔽核孤诮邮苤Z貝尓獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)說。
截至此次頒獎(jiǎng)結(jié)束，共有227名科學(xué)家獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，卡塔琳·卡里科是第13位獲得該獎(jiǎng)的女性科學(xué)家。
卡里科在采訪中笑著提到，她于2018年去世的母親一直相信她會(huì)得諾貝爾獎(jiǎng)。這似乎是天方夜譚，“我甚至不是教授，沒有團(tuán)隊(duì)?！?/p>
卡里科也提到自己的女兒，獲得兩屆奧運(yùn)會(huì)賽艇冠軍的蘇珊·弗蘭西亞，“我總是被介紹為‘蘇珊的媽媽’?，F(xiàn)在我的女兒和我一起參加了幾次頒獎(jiǎng)典禮，她被介紹為‘凱蒂的女兒’?！?作為一個(gè)女人和一個(gè)母親，卡里科說：“我試圖告訴其他女科學(xué)家，你不必在家庭和事業(yè)之間做出選擇，你不必過度幫助你的孩子，你的孩子會(huì)以你為榜樣?！?/p>
魏斯曼和卡里科性格迥異，前者沉默寡言，后者稱自己愛吹牛，但二人的科學(xué)對(duì)話非?；钴S?！?0年來，在我們被外界所知曉或關(guān)注之前，我們通常一起坐在長(zhǎng)凳上工作。我們通常在凌晨3點(diǎn)或5點(diǎn)互發(fā)電子郵件，給對(duì)方帶來新想法?！蔽核孤硎?。
魏斯曼在采訪中透露，他們已經(jīng)成立了一個(gè)新的小組，以對(duì)抗疫苗猶豫、錯(cuò)誤和虛假信息。因?yàn)楸M管疫苗很重要，如果不接種，它也不會(huì)起作用。他認(rèn)為，自己的這項(xiàng)工作能幫助那些相信科學(xué)的人。
坎坷的mRNA研究之路
卡里科于1955年出生于匈牙利的小鎮(zhèn)小新薩拉什，她的父親是一名屠夫，母親是一位簿記員，她在一個(gè)沒有自來水、冰箱或電視的小房子里長(zhǎng)大。小學(xué)期間，她就在科學(xué)方面表現(xiàn)出色，曾在生物學(xué)競(jìng)賽中獲得全國(guó)第三名。
1973年，卡里科考入匈牙利著名學(xué)府塞格德大學(xué)，在大學(xué)里，她第一次在一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告里聽說了信使RNA，它攜帶著DNA中的遺傳信息，直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，承擔(dān)著“傳訊者”的角色，卡里科產(chǎn)生了濃厚的興趣。1978年，她選擇攻讀博士學(xué)位，重點(diǎn)研究mRNA的應(yīng)用，于1982年獲得博士學(xué)位，并繼續(xù)在大學(xué)的生物研究中心從事博士后研究。
然而3年后，她所在實(shí)驗(yàn)室斷了經(jīng)費(fèi)，她只好帶著丈夫和2歲的女兒離開匈牙利前往美國(guó)，去美國(guó)費(fèi)城的天普大學(xué)從事博士后研究。當(dāng)時(shí)，匈牙利政府只允許她們隨身攜帶100美元離境。卡里科一家在黑市賣掉了她們的車，把900英鎊藏在女兒的毛絨熊玩具里，動(dòng)身赴美。
卡里科女兒的熊，至今仍放在女兒童年的臥室里。圖片來源：華盛頓郵報(bào)
四年后，她被美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)聘用，與心臟病專家埃利奧特·巴納森一起研究mRNA?？ɡ锟偏@得了“研究助理教授”的職稱。這是一個(gè)初級(jí)職位，雖然頭銜中有“教授”一詞，卻無(wú)緣享有盛譽(yù)和安全的終身教職軌道，她需要贈(zèng)款或有額外資金的同事的支持，才能開展工作。
當(dāng)時(shí)，卡里科和巴納森設(shè)想是在體外合成mRNA，再將其注射到細(xì)胞內(nèi)，讓它們產(chǎn)生一種受體蛋白。如果實(shí)驗(yàn)成功，這些細(xì)胞就能結(jié)合一些原本結(jié)合不了的分子，如果給這些新分子加上放射性，就可以通過檢查細(xì)胞是否結(jié)合了具有放射性的分子，來評(píng)估m(xù)RNA是否真正誘導(dǎo)了受體產(chǎn)生。
最終，她們的想法得到了概念驗(yàn)證。當(dāng)數(shù)據(jù)顯示細(xì)胞里存在本不會(huì)被合成的蛋白質(zhì)時(shí)，卡里科回憶道：“感覺自己是能創(chuàng)造生命的神?！?/p>
然而不久后，巴納森就離開了學(xué)校，前往生物技術(shù)公司任職，沒有帶走卡里科。她只能選擇別的實(shí)驗(yàn)室，或者自主申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)。與她共事過的一名同事大衛(wèi)·蘭格向她遞出救命稻草，推薦她進(jìn)入神經(jīng)外科系主任的實(shí)驗(yàn)室，這支新的團(tuán)隊(duì)嘗試用mRNA技術(shù)指導(dǎo)血管合成能擴(kuò)張血管的分子，但多輪實(shí)驗(yàn)均以失敗告終。后來，收留她的神經(jīng)外科系的主任也離開了學(xué)校?？ɡ锟频谌问?shí)驗(yàn)室與依靠。
當(dāng)時(shí)，卡里科的研究方向不被大部分科學(xué)家看好?？ɡ锟苿傔M(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)就開始一次又一次地申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)，一次又一次地被拒絕，如此循環(huán)長(zhǎng)達(dá)8年。直到1995年，她來到賓夕法尼亞大學(xué)的第六年，卡里科被降級(jí)降薪。她曾在接受媒體采訪時(shí)回憶，她當(dāng)時(shí)剛剛做出一些重要的發(fā)現(xiàn)，學(xué)校就把她轟出了實(shí)驗(yàn)室，在動(dòng)物房邊上給她安排了一個(gè)小房間辦公、做實(shí)驗(yàn)。
同一時(shí)間段，她又被診斷出癌癥，需要進(jìn)行兩次手術(shù)。而她的丈夫由于簽證問題不得不滯留匈牙利，長(zhǎng)達(dá)半年無(wú)法返美。她只能一邊接受治療，一邊照顧孩子。那是卡里科的至暗時(shí)刻，她也曾想過放棄：“我想去別的地方，或者做別的事情。我也想也許我不夠好，不夠聰明?！?/p>
卡里科沒有離開，她對(duì)mRNA的癡迷仍然使她熬了下來。蘭格曾向媒體表示，卡里科是科學(xué)界的女性，這一事實(shí)可能使她更容易被忽視，但她沒有玩科學(xué)界的游戲。他回憶說，卡里科曾在一次實(shí)驗(yàn)室會(huì)議上站起來，對(duì)一位資金充足的教授提出的數(shù)據(jù)進(jìn)行了尖銳但準(zhǔn)確的批評(píng)。
“美國(guó)研究的現(xiàn)實(shí)是，追求名單上金錢數(shù)額的名列前茅，今天仍然如此?？ɡ锟魄∏∠喾矗粸殄X做任何事情。她正在做她能做的最好的科學(xué)，她對(duì)如何駕馭這個(gè)世界沒有任何政治頭腦?！碧m格說道。
邂逅完美搭檔
1997年，德魯·魏斯曼來到賓夕法尼亞大學(xué)。他于1959年在美國(guó)馬薩諸塞州列克星敦出生，父親是猶太人，母親是意大利人。從小，他就比其他孩子更自律，更自我，也更有能力。他的妹妹說：“他天生老成，好像出生就有40歲?！?/p>
1987年，魏斯曼畢業(yè)于美國(guó)波士頓大學(xué)，獲得博士學(xué)位，后在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院進(jìn)行博士后研究，師從著名傳染病科學(xué)家福奇。
他似乎在生活中堅(jiān)定地意識(shí)到自己是誰(shuí)，想做什么。他的妻子瑪麗·艾倫回憶說，有一次，她的丈夫打斷她，毫無(wú)惡意地說：“我們今天已經(jīng)談過了?！?/p>
對(duì)魏斯曼來說，科學(xué)是核心。艾倫說：“他接受過醫(yī)生培訓(xùn)，因?yàn)樗氤蔀橐幻玫目茖W(xué)家，他夢(mèng)想自己的工作可以帶來一種疫苗或療法，使人們受益。他只是想做他的事情，思考事情，讓他的大腦快樂并繼續(xù)前進(jìn)?！?/p>
魏斯曼自己也在接受諾貝尓獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)說：“沒有什么能分散我對(duì)工作的注意力?！币晃辉谖核孤鼘?shí)驗(yàn)室攻讀研究生學(xué)位的研究人員評(píng)價(jià)他“喜歡科學(xué)，喜歡基礎(chǔ)研究。很好奇，沒有野心”。
卡里科和魏斯曼。圖片來源：華盛頓郵報(bào)
1997年，卡里科和魏斯曼在一臺(tái)復(fù)印機(jī)旁偶然相遇。當(dāng)時(shí)卡里科沒有經(jīng)費(fèi)訂閱雜志，為了看最新的論文，她需要復(fù)印。熱情的卡里科向魏斯曼透露自己是一名RNA科學(xué)家，并向他展示mRNA的巨大潛力。當(dāng)時(shí)，魏斯曼想制造一種HIV疫苗，正在考慮不同的技術(shù)，就問她能不能用mRNA做出抗HIV病毒的疫苗，卡里科說：“我能制造任何一種mRNA。”
于是，魏斯曼邀請(qǐng)卡里科進(jìn)入自己的實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任初級(jí)研究員，二人達(dá)成一致，共同解決mRNA誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)的問題。這是“改變世界”的科學(xué)合作的開始。
2004年，卡里科完成了一個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了在不引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)的情況下，讓mRNA進(jìn)入細(xì)胞的方法。她從哺乳動(dòng)物和細(xì)菌中直接提取mRNA，并用它們處理細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物mRNA基本不激活免疫應(yīng)答，而細(xì)菌mRNA則誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，這一結(jié)果說明，誘發(fā)免疫應(yīng)答的原因不在mRNA本身，而應(yīng)該在其結(jié)構(gòu)差異。
于是，卡里科和魏斯曼嘗試對(duì)體外合成的mRNA進(jìn)行堿基修飾，結(jié)果使免疫應(yīng)答能力大大減弱。這意味著通過體外堿基修飾，mRNA體內(nèi)應(yīng)用的安全性得到了有效解決。
2005年，被拒稿十多次后，卡里科和魏斯曼將他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《免疫》期刊上。在論文中，他們富有前瞻性地寫道，這一突破將是設(shè)計(jì)治療用RNA的關(guān)鍵。只是在當(dāng)時(shí)，科學(xué)界更多認(rèn)為這是一種不切實(shí)際的幻想。
卡里科和魏斯曼想，這改變了一切，然而什么也沒發(fā)生。但這篇論文被正在美國(guó)斯坦福大學(xué)做博士后的年輕學(xué)者德瑞克·羅西看見了，他大受震撼，并敏銳地意識(shí)到這一方法的巨大應(yīng)用潛力。2010年，羅西創(chuàng)立了一家名為Moderna的公司，使用mRNA技術(shù)開發(fā)疫苗和藥物。
幾乎是同時(shí)，德國(guó)新興生物技術(shù)公司BioNTech也發(fā)現(xiàn)了mRNA技術(shù)的潛力，從卡里科和魏斯曼處獲得了專利授權(quán)，開發(fā)個(gè)體化的癌癥疫苗。當(dāng)時(shí)，BioNTech還是一家名不見經(jīng)傳的小公司，從未創(chuàng)造過獲批上市的醫(yī)療產(chǎn)品，連公司網(wǎng)站都沒有。
2013年，賓夕法尼亞大學(xué)拒絕恢復(fù)卡里科的職位，又在知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可上與她產(chǎn)生分歧，她被迫退休。希望自己能夠接觸病人的卡里科于2015年加入BioNTech，擔(dān)任高級(jí)副總裁。
這對(duì)于卡里科來說并不是一個(gè)美好的決定，整整一個(gè)星期的晚上，她每天都是哭著睡著的?！拔覜Q定去德國(guó)，去一家沒有網(wǎng)站的生物技術(shù)公司，把我的丈夫和家人拋在腦后。我到底在做什么？”卡里科在10月2日接受諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)說，在艱難的時(shí)刻，她的丈夫支持她，并對(duì)她說：“你知道，當(dāng)你最終去德國(guó)，會(huì)發(fā)現(xiàn)也許BioNTech是合適的地方，試一下，我確保你不會(huì)后悔。”9年來，她往返于美國(guó)和德國(guó)。
“我們沒有放棄”
2020年初，新冠疫情在全球范圍內(nèi)暴發(fā)。mRNA技術(shù)成為開發(fā)新冠疫苗最先進(jìn)的平臺(tái)。
2020年1月11日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所研究員張永振研究團(tuán)隊(duì)公布了新型冠狀病毒全基因組序列。1月13日，序列被確定，Moderna開始制作mRNA，在兩天內(nèi)就設(shè)計(jì)出了莫德納疫苗。BioNTech則在數(shù)小時(shí)內(nèi)就設(shè)計(jì)出了其mRNA疫苗，即復(fù)必泰疫苗。
2020年11月9日，美國(guó)輝瑞公司與BioNTech聯(lián)合宣布，基于一項(xiàng)Ⅲ期臨床結(jié)果，其研發(fā)的新冠mRNA疫苗BNT162b2有效率超過90%。得知這一消息，卡里科對(duì)丈夫說：“Oh，它有效，我早就知道它有效?！睘榱藨c祝，她吃了一盒Goobers巧克力花生。魏斯曼則和家人一起點(diǎn)了意大利菜外賣，還配了酒。
一周后，Moderna宣布，其開發(fā)的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。
在獲得2021年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，62歲的魏斯曼收到來自世界各地的感謝信，感謝他和卡里科艱苦卓絕的工作，“又讓擁抱和親密成為可能了”。這位臉上很少閃爍情緒的科學(xué)家對(duì)全世界的贊賞感到震驚，他對(duì)涌出的大量資金感到困惑，對(duì)簽名和合影的要求也難以置信。他回憶起2005年，那個(gè)他們認(rèn)為自己改變了世界的時(shí)刻，“我們的電話從來沒有響過，沒有人在乎?！?/p>
而這次在接到搭檔的電話、得知他們一起獲得了2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)時(shí)，他相信了?！耙?yàn)檫@是一個(gè)不為任何機(jī)構(gòu)工作，并且從不期待任何獎(jiǎng)項(xiàng)的人說的話?！边@次，他們的電話也一定會(huì)響個(gè)不停。
2021年，魏斯曼曾在美國(guó)德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的畢業(yè)典禮上祝愿年輕的醫(yī)生們一生感到沮喪。“實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的人是那些面對(duì)挫折，并處理它，理解它，并利用它的人，我們一再跌倒，被擊倒，被忽視。我們一直站起來，我們沒有放棄?！蔽核孤f。
mRNA疫苗為抗擊新冠疫情做出了重要貢獻(xiàn)，但mRNA技術(shù)的價(jià)值不止于此，魏斯曼還希望用mRNA疫苗來戰(zhàn)勝流感，阻止下一次冠狀病毒大流行，預(yù)防皰疹，終結(jié)艾滋病毒，以及與基因編輯技術(shù)相結(jié)合等。
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