醫(yī)生在為接受基因治療的先天性耳聾患兒及其家長介紹耳朵模型。 新華社記者 郭緒雷 攝
7歲的加拿大兒童邁克爾·皮羅沃拉在18個(gè)月大時(shí)，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)確認(rèn)其AP4M1基因發(fā)生了突變。約2歲時(shí)，邁克爾被確診患有遺傳性痙攣性截癱50型。這是一種超罕見疾病，主要癥狀為發(fā)育遲緩、小頭畸形、言語功能障礙、站立與行走能力受限等。
日前，加拿大病童醫(yī)院和美國波士頓兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)采用腺相關(guān)病毒療法，以腺相關(guān)病毒9型為載體，利用鞘內(nèi)注射技術(shù)，將正常的AP4M1基因注入邁克爾體內(nèi)。經(jīng)過一段時(shí)間治療，邁克爾的癥狀得到改善，他可以用腳后跟長時(shí)間站立，并能借助輔助裝置行走。相關(guān)論文發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》。
邁克爾并非AAV基因療法拯救的第一人?！敖?jīng)過數(shù)十年發(fā)展，AAV基因療法在腫瘤性疾病、血液系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜疾病、遺傳性耳聾等疾病的治療方面取得突破，給不少患者帶去希望的曙光?！睆?fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來介紹。
具有多種遞送優(yōu)勢
“基因療法通過遞送載體將治療性外源基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞，從而糾正基因缺陷或異常。這種療法突破傳統(tǒng)藥物的局限性，實(shí)現(xiàn)多種疾病精準(zhǔn)治療，有望從根本上治愈疾病?！笔嬉讈碚f。
基因療法遞送的載體一般分為病毒載體和非病毒載體，前者具有宿主范圍廣、作用時(shí)間長等優(yōu)勢。因此，基因療法常以病毒載體作為遞送系統(tǒng)。除了AAV，目前常用的病毒載體還包括腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒。
上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所助理所長、博士生導(dǎo)師鐘桂生告訴記者，AAV具有三個(gè)顯著特點(diǎn)。首先是安全性高。數(shù)據(jù)顯示，超過一半的人有感染AAV的經(jīng)歷，但不會因此生病。目前，科學(xué)家在臨床中使用的是重組型AAV。這種病毒去除了96%的野生型AAV基因，并且無法復(fù)制，基因組整合率和免疫原性極低，進(jìn)一步確保了安全性。其次是表達(dá)持久。rAAV能夠在靶細(xì)胞中長期表達(dá)外源基因，這對于需要長期治療效果的遺傳性疾病尤為重要。最后是宿主范圍廣。rAAV能夠感染多種哺乳動物細(xì)胞，包括分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞。
鑒于此，AAV載體被視為目前應(yīng)用前景最廣闊的基因治療遞送載體，在治療多種遺傳性疾病和罕見病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。數(shù)據(jù)顯示，目前超過70%的基因遞送藥物均采用AAV遞送。在廣闊市場前景和巨大患者需求的驅(qū)動下，許多制藥公司和科研團(tuán)隊(duì)積極推進(jìn)研究。截至目前，全球已獲批上市的AAV基因治療藥物共有8款。
鐘桂生介紹：“在臨床應(yīng)用中，最常見的AAV載體包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV8和AAV9。它們已經(jīng)成功應(yīng)用于先天性失明、血友病和脊髓性肌萎縮癥等眼科、血液科和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療?！?/p>
國內(nèi)研究初見成效
近年來，隨著AAV基因療法逐漸成熟，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展、治療方案不斷創(chuàng)新，成為基因治療領(lǐng)域的“弄潮兒”。我國科學(xué)家在相關(guān)領(lǐng)域也取得了一些成果。
例如，在治療遺傳性耳聾方面，舒易來等人研發(fā)出治療耳畸蛋白遺傳性耳聾的AAV基因治療藥物，率先開展全球首個(gè)遺傳性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，使聾啞患兒的聽力和言語功能得到明顯恢復(fù)。相關(guān)研究成果發(fā)表于《柳葉刀》和《自然·醫(yī)學(xué)》。
今年7月，來自福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、輝大基因、中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》發(fā)表研究成果，他們利用AAV遞送堿基編輯器，顯著改善了杜氏肌營養(yǎng)不良小鼠的肌肉功能。
AAV基因療法也吸引了國內(nèi)數(shù)十家藥企入局。今年3月，由合肥星眸生物科技有限公司和上海瑋美基因科技有限責(zé)任公司合作研發(fā)的基因治療藥物XMVA09注射液，其新藥臨床試驗(yàn)申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。該藥物采用全新的AAV衣殼，通過玻璃體腔內(nèi)注射，感染緊貼脈絡(luò)膜病灶的視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞，是首個(gè)實(shí)現(xiàn)雙特異性靶點(diǎn)與玻璃體腔內(nèi)注射衣殼的基因治療藥物。其適應(yīng)癥為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。
鐘桂生介紹，這是我國首個(gè)具備底層知識產(chǎn)權(quán)的AAV載體臨床轉(zhuǎn)化的成功案例，該藥物也將基因療法的適應(yīng)癥從遺傳性罕見病拓展到大病種，具有重要的臨床和商業(yè)價(jià)值。
“開發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的AAV載體非常重要。這不僅能提升我國在基因治療領(lǐng)域的國際競爭力，還有望催生更多針對我國人群特有疾病的創(chuàng)新治療手段，助力突破現(xiàn)有技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)基因療法的跨越式發(fā)展?！辩姽鹕f。
亟需加大支持力度
AAV基因療法雖然已成為基因治療領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)，但真正走向臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)。據(jù)專家介紹，目前的基因療法主要針對單基因遺傳性疾病，對于多基因型遺傳性疾病以及后天性疾病的療法有待開發(fā)，且基因療法的安全性和有效性仍需進(jìn)一步觀察。
此外，AAV基因療法所用藥物價(jià)格較為高昂。截至目前，全球已獲批上市的8款A(yù)AV基因治療藥物價(jià)格在80萬到350萬美元不等。鐘桂生說，這主要是由于AAV的專利授權(quán)費(fèi)用昂貴，且研發(fā)和生產(chǎn)成本居高不下導(dǎo)致的。
舒易來認(rèn)為，基因療法作為一種新興治療手段，其研發(fā)成本高、周期長，需要國家、社會、業(yè)界通力合作，才能共同推進(jìn)相關(guān)研究。
鐘桂生也呼吁，政府和科研機(jī)構(gòu)應(yīng)加大對基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的投入，支持多學(xué)科交叉合作，推動國產(chǎn)新型AAV載體的開發(fā)和優(yōu)化。此外，制定規(guī)范化的AAV質(zhì)量檢測和臨床藥物放行標(biāo)準(zhǔn)也至關(guān)重要。他說，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和政策的逐步完善，相信未來將會有更多患者受益于AAV基因療法。
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