第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥
第一節(jié) 膽堿酯酶
乙酰化的ACHE迅速水解，分離出乙酸，使ACHE游離，酶的活性恢復(fù)（強(qiáng)調(diào)水解效率高）。
第一節(jié) 抗膽堿酯酶藥（重點(diǎn)）
一．易逆性的抗膽堿酯酶藥
1. 作用機(jī)制：僅記憶新斯的明與ACHE形成復(fù)合物二甲胺基甲?；?span>AChE，該酶中二甲胺基甲?；z氨酸緩慢水解，最后形成二甲胺基甲酸和復(fù)活的AChE，由于二甲胺基甲酰化AChE較乙?；?span>AChE水解速度慢，故酶的活性暫時消失，但比難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類短，因此屬于易逆性抗AChE藥。（重點(diǎn)：緩慢水解）
2. 藥理作用：
①眼：縮瞳，降低眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)痙攣（視近效應(yīng)，難以看清遠(yuǎn)物）②胃腸道：促進(jìn)平滑肌收縮，促進(jìn)胃酸分泌。③骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：大部分強(qiáng)效抗膽堿酯酶藥對骨骼肌的主要作用是通過抑制骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的ACHE實(shí)現(xiàn)間接興奮，但新斯的明也有一定的直接興奮作用。④心血管系統(tǒng)：心臟的負(fù)性作用。⑤其他：促進(jìn)腺體分泌等。
3. 臨床作用：①重癥肌無力：重癥肌無力為自身自身免疫性疾病，自身對運(yùn)動終板的NM受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致NM受體減少。如新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨。②腹氣脹和尿潴留：新斯的明。③青光眼：多用毒扁豆堿、地鎂溴銨④競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量的解毒主要用新斯的明、依酚氯銨、加蘭他敏⑤阿爾茨海默?。核肆?、多奈哌齊、加蘭他敏可用于輕中度的AD治療。
4. 常用藥物
（1）新斯的明①新斯的明可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即通過ACh興奮M、N膽堿受體。能直接激心血管及支氣管平滑肌作用弱。用于治療重癥肌無力及腹部手術(shù)后的腸麻痹。尚可用于陣發(fā)性室上性心動過速和對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時的毒性反應(yīng)。
（1）毒扁豆堿用于治療急性青光眼
二．難逆性的抗膽堿酯酶藥
1.概況：有機(jī)磷酸酯類主要作為農(nóng)業(yè)和環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏、內(nèi)吸磷和對硫磷等。有些則用作戰(zhàn)爭毒氣。
2.中毒機(jī)制：（了解）有機(jī)磷酸酯類與AChE形成難以水解的磷?；?span>AChE 。AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)“老化”，即使應(yīng)用AChE復(fù)活藥也難以使酶活性恢復(fù)。
3.急性中毒表現(xiàn)：
表現(xiàn)為對膽堿能神經(jīng)突觸（膽堿能節(jié)后神經(jīng)末梢及自主神經(jīng)節(jié)部位）、膽堿能神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，或者說M效應(yīng)、N效應(yīng)、中樞效應(yīng)。
（1）膽堿能神經(jīng)突觸：主要回答M效應(yīng)。根據(jù)藥物接觸部位和量的不同，效應(yīng)不同。若首先經(jīng)眼接觸毒物，眼癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為瞳孔明顯縮小、視物模糊等；如首先經(jīng)胃腸道或皮膚吸收，先出現(xiàn)胃腸道癥狀。嚴(yán)重中毒時，可見自主神經(jīng)節(jié)呈先興奮、后抑制狀態(tài)，?？杀憩F(xiàn)為口吐白沫、呼吸困難等。
（2）膽堿能神經(jīng)肌肉接頭：表現(xiàn)為肌無力、不自主肌束抽搐、震顫，并可導(dǎo)致明顯的肌麻痹，嚴(yán)重時可引起呼吸肌麻痹。
（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為先興奮不安，后出現(xiàn)驚厥，后轉(zhuǎn)為抑制。嚴(yán)重中毒晚期，出現(xiàn)呼吸中樞麻痹和血管運(yùn)動中樞抑制，危及生命。
4.慢性中毒表現(xiàn)：
多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征，腹脹多汗，偶見肌束顫動和瞳孔縮小。
5. 診斷：主要依據(jù)毒物接觸史和臨床體征，還可測定其紅細(xì)胞和血漿中的AChE活性。
6. 急性中毒治療：
（1）消除毒物：①移出現(xiàn)場②對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚；經(jīng)口中毒者，用微溫的2%碳酸氫鈉溶液或1%鹽水反復(fù)洗胃，隨后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。美曲膦酯口服中毒時不用堿性溶液洗胃。③眼部染毒者，可用2%碳酸氫鈉溶液或0.9%氯化鈉溶液沖洗。
（2）解毒藥物
①阿托品：對癥處理②AChE復(fù)活藥：恢復(fù)被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE 的活性。
（3）應(yīng)用原則
①聯(lián)合用藥：聯(lián)合應(yīng)用阿托品和AChE復(fù)活藥。②盡早用藥。③足量用藥：阿托品足量的指標(biāo)是“阿托品化”④重復(fù)用藥
（4）對癥治療
第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥
包括氯解磷定、碘解磷定等
1.藥理作用（了解）
①恢復(fù)AChE的活性②直接解毒作用
臨床應(yīng)用：治療有機(jī)磷中毒。可明顯減輕N樣癥狀，對骨骼肌痙攣的抑制作用最為明顯，能迅速抑制肌束顫動。
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