?氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品
作者 | 鄭曉
國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的記錄不斷被刷新。
最新的記錄創(chuàng)造者是銳格醫(yī)藥。9月30日，銳格醫(yī)藥宣布已與羅氏集團旗下的基因泰克就下一代CDK抑制劑達成收購協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議條款，銳格醫(yī)藥將獲得8.5億美元的預付款，并有資格根據(jù)特定的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑的實現(xiàn)獲得額外的現(xiàn)金付款。
這筆交易也刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的預付款記錄。之前的記錄，由百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADC BL-B01D1對百時美施貴寶的授權交易保持。
記錄的不斷刷新，不僅證明了國產(chǎn)創(chuàng)新藥的質(zhì)量，而且從產(chǎn)業(yè)角度來看，也反映了一個趨勢：
經(jīng)過十余年的纏斗，下一代CDK抑制劑的研發(fā)正在邁入一個新的高度。
/ 01 /
卡位下一代CDK抑制劑
自從發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白依賴性激酶以來，科學家們一直試圖以它們?yōu)榘悬c來破壞癌細胞的分裂和增殖。
乳腺癌尤其依賴于這個過程來生長。也正因此，靶向CDK4和CDK6的第一代CDK抑制劑，大獲成功。
2015年2月，由輝瑞研發(fā)的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國獲批上市，用于治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
乳腺癌患者眾多，2020年全球新增乳腺癌患者超230萬人，成為全球第一大癌種。基于龐大的患者規(guī)模，哌柏西利的銷售規(guī)模也頗為可觀。
2016年，哌柏西利上市首個完整年度的銷售額就已經(jīng)達到21.35億美元，成為一款當之無愧的重磅炸彈藥物。此后，禮來、諾華、勃林殷格翰、恒瑞醫(yī)藥的CDK4/6抑制劑陸續(xù)獲批上市。
2023年，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑，銷售總額就接近100億美元?；贑DK4/6抑制劑在乳腺癌領域的成功商業(yè)表現(xiàn)，Nature Reviews Drug Discovery預計，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。
不過，已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑并非完美，它們都或多或少有一些缺點。首先，困擾CDK4/6抑制劑的一個問題就在于毒性問題。目前，CDK4/6抑制劑最常見的不良反應是中性粒細胞減少，哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)比例最高，3-4級中性粒細胞減少的比例為60%-66%。
此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見的毒性反應，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現(xiàn)率高達 80%，在服用阿貝西利時出現(xiàn)率則高達50%。
這些不良反應限制了CDK4/6的給藥劑量，在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應用。也正因此，下一代CDK抑制劑的研發(fā)如火如荼。
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備受關注的CDK2
CDK抑制劑的潛力不僅限于靶向CDK4和CDK6。
CDK家族成員眾多，目前已發(fā)現(xiàn)有20個不同的亞型，根據(jù)其功能可分為兩類：一類CDK參與細胞周期調(diào)控，如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
其中，許多家族成員都是有潛力的藥物靶點，CDK2是目前研究的熱點之一。
與羅氏達成重要合作的銳格醫(yī)藥，其產(chǎn)品線中有兩個在研的CDK抑制劑，均以CDK2為靶點：一款是CDK2/4/6抑制劑RGT-419B，另一款是CDK2抑制劑QR-6401。
同樣，去年11月21日，百濟神州與昂勝醫(yī)藥合作，獲得了后者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家權益。
CDK2受到關注并不意外，關鍵在于其巨大的潛力。
例如，CDK2可能有助于解決CDK4/6抑制劑的耐藥問題。CDK4/6抑制劑作為一線治療，無論是聯(lián)合芳香化酶抑制劑還是氟維司群，都有15%-20%的患者會出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，而且在CDK4/6抑制劑使用后期幾乎都會發(fā)展出繼發(fā)性耐藥。一旦產(chǎn)生耐藥，患者的治療選擇將非常有限。
看來，CDK2是一個潛在的突破口。研究表明，在CDK4被抑制后，CDK2會接管其作用并促進癌細胞增殖。這些癌細胞不僅會繼續(xù)生長，還可能對之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這表明CDK2可能是CDK4/6耐藥機制之一。
這一點也得到了輝瑞的初步驗證。在臨床試驗中，16名接受過2線CDK4/6i+內(nèi)分泌單藥治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在經(jīng)過輝瑞研發(fā)的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療后，有3名患者達到部分緩解，6名患者達到疾病穩(wěn)定。初步結(jié)果顯示，PF-07104091對CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好的療效。
這意味著，CDK2與CDK4/6聯(lián)合使用，可能有助于解決耐藥問題。
銳格醫(yī)藥進展較快的RGT-419B，其研發(fā)目標也是解決對CDK4/6和其他激素受體調(diào)節(jié)療法的耐藥性問題。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在對目前批準的CDK4/6抑制劑耐藥的ER+乳腺癌細胞中，RGT-419B顯示出對癌細胞增殖的完全抑制。在這些實驗中，RGT-419B與選擇性雌激素受體降解劑或PI3K信號通路抑制劑聯(lián)合使用時，其對腫瘤細胞的抑制作用進一步增強。
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站隊進行時
面對CDK抑制劑百億美金市場的巨大誘惑，已經(jīng)有不少國內(nèi)外藥企開始躍躍欲試。
目前，針對CDK2以及CDK4/6的藥企布局已經(jīng)相當廣泛。在國內(nèi)，辰欣藥業(yè)、石藥集團、齊魯制藥、同源康醫(yī)藥等都在進行CDK2/4/6抑制劑的臨床試驗。
在海外，輝瑞的研發(fā)進展最快，在去年的ASCO大會上，輝瑞已經(jīng)公布了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數(shù)據(jù)，并且正在進行為期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處于臨床研究階段。
現(xiàn)在，隨著羅氏的加入，圍繞新一代CDK抑制劑的競爭無疑將更加激烈。對于生物技術公司來說，在研發(fā)更優(yōu)秀的分子的同時，可能還需要考慮關于戰(zhàn)略選擇的問題。
畢竟，大型藥企的加入會時刻改變競爭格局。一方面，像羅氏這樣的巨頭引進項目的核心，本質(zhì)上是利用其“臨床開發(fā)實力、制造能力和商業(yè)影響力”來創(chuàng)造更多價值的交易。在這三個方面，biotech并不占優(yōu)勢。
另一方面，一些大型藥企在乳腺癌領域已經(jīng)形成了生態(tài)突破的能力。最典型的例子就是羅氏，從HER2到PI3K靶點，羅氏引領了乳腺癌領域靶向藥物的研發(fā)熱潮，并且至今仍在推動這一領域向更高層次發(fā)展。換句話說，這些大型藥企在這些特定領域的競爭力將進一步得到加強。
對于biotech而言，需要做得更快，也需要確保商業(yè)化預期的實現(xiàn)，在這種背景下，戰(zhàn)略選擇可能是最關鍵的。
那么，在這一領域，國內(nèi)biotech是否還會創(chuàng)造新的BD記錄呢？
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