一、MAH制度的特點
MAH（藥品上市許可持有人）制度通常指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并對藥品質(zhì)量在其整個生命周期內(nèi)的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)全面責(zé)任。
MAH制度是國際較為通行的藥品上市、審批制度，是一項與世界接軌的制度，可在一定程度上緩解目前“捆綁”管理模式下出現(xiàn)的問題，從源頭上抑制制藥企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，提高新藥研發(fā)的積極性，促進委托生產(chǎn)的繁榮，從而推進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
MAH（藥品上市許可持有人） 制度的核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離。MAH 制度允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)或者科研人員成為獨立的藥品上市許可持有人(即藥品上市許可證明文件的持有者)，藥品上市許可持有人有權(quán)自行或者委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并由其對生產(chǎn)、銷售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。
MAH實施效果顯著，截至2018年11月13日，在醫(yī)藥研發(fā)最為活躍的上海市，共受理43家申請人申報的114件MAH試點申請（68個品種），其中30個1類創(chuàng)新藥; 其中，浦東35家企業(yè)申報了54個品種，31家企業(yè)46個品種就來自張江。據(jù)息，在國家每批準(zhǔn)3個一類新藥，就有一個來自張江。
二、CRO、CMO行業(yè)的主要特點
1、CRO概述
CRO一般稱之為“生物醫(yī)藥研發(fā)外包”，是指通過合同形式向制藥企業(yè)提供涉及藥物研究各個領(lǐng)域服務(wù)內(nèi)容來獲取商業(yè)性報酬的一類學(xué)術(shù)性或商業(yè)性科學(xué)機構(gòu)。通常由熟悉藥物研發(fā)過程和注冊法律法規(guī)的專業(yè)化人才組成，具備規(guī)范的服務(wù)流程，在一定區(qū)域內(nèi)擁有合作網(wǎng)絡(luò)，可以在較短的時間內(nèi)完成客戶所需的專業(yè)化研究服務(wù)，來降低醫(yī)藥企業(yè)新藥研發(fā)的風(fēng)險。
CRO作為藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈不可或缺的環(huán)節(jié)，CRO最顯著的特點就是專業(yè)化和高效率，利于提高醫(yī)藥企業(yè)資源集中度，形成企業(yè)內(nèi)部的規(guī)模優(yōu)勢。經(jīng)過十幾年發(fā)展，CRO的服務(wù)領(lǐng)域基本覆蓋了研發(fā)的各個階段和領(lǐng)域，成為全球制藥企降低藥物研發(fā)成本、縮短藥物研發(fā)周期、實現(xiàn)藥物快速上市的重要途徑。
2. CMO概述
CMO主要是接受制藥公司的委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)時所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗用藥、化學(xué)或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造和制劑生產(chǎn)(如粉劑、針劑)，以及包裝等服務(wù)。從產(chǎn)業(yè)鏈上，CMO上游為精細(xì)化工行業(yè)或生物試劑行業(yè)，主要將化學(xué)原料等生產(chǎn)成中間體或制劑及生物藥原料，服務(wù)于下游制藥公司。產(chǎn)能過剩、過度競爭所引起的新機會、新市場的渴望與需求為國際化分工帶來機遇。
3. CMO和CRO的關(guān)系
CMO 、醫(yī)藥研發(fā)外包組織（CRO）和醫(yī)藥銷售組織（CSO） 都隸屬于醫(yī)藥外包組織，只是各自運營的環(huán)節(jié)不同。
在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈上的分工差異：CRO企業(yè)側(cè)重于研發(fā)能力的發(fā)展，是技術(shù)密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)；CMO企業(yè)則具有更高的準(zhǔn)入門檻，高超的工藝技能與較大的資產(chǎn)規(guī)模皆是其占領(lǐng)行業(yè)市場的必備條件，是技術(shù)和資本密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)。
中國CMO另一個特點是在CRO作為先導(dǎo)下孕育而生。CRO和CMO一樣，相對于企業(yè)內(nèi)部完成研發(fā)生產(chǎn)等環(huán)節(jié)來說，其主要優(yōu)勢在于可以節(jié)省研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期，并充分利用資源，從而提高研發(fā)效率。
4. 國內(nèi)CRO、CMO行業(yè)現(xiàn)狀
由于過去我國藥品市場主要以仿制藥為主，且企業(yè)的研發(fā)外包意識不強，中國藥物CRO服務(wù)市場規(guī)模整體較小。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2017年，中國藥物發(fā)現(xiàn)CRO服務(wù)市場規(guī)模僅1.4億美元，滲透率僅13.2%，遠(yuǎn)低于全球水平的26.2%。不過，近年來隨著我國新藥研發(fā)環(huán)境的逐步成熟，研發(fā)投入不斷增加，我國藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場規(guī)模呈快速增長態(tài)勢，2012-2017年年復(fù)合增長率達31.4%。
根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示，我國目前涉及藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)的CRO企業(yè)有90余家（包括藥明康德等綜合性CRO服務(wù)公司）。據(jù)企業(yè)的地域分布顯示，涉及藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)的CRO企業(yè)分布最多在北京（29家）、其次是上海（17家）、廣東（14家）、江蘇（12家）等新藥研發(fā)企業(yè)密集分布區(qū)域。其中北京、上海地區(qū)借助豐富的產(chǎn)學(xué)研資源、人才資源及創(chuàng)新資源，匯聚了康龍化成、藥明康德、睿智化學(xué)等藥物發(fā)現(xiàn)龍頭企業(yè)，及維亞生物、立迪生物、百奧賽圖、保諾科技、益諾思、和鉑醫(yī)藥、尋百會生物科技等中小型創(chuàng)新型企業(yè)。
與 CRO 業(yè)務(wù)情況相似，中國的CMO市場發(fā)展較晚，目前處于快速發(fā)展階段。由于 CMO行業(yè)具有較高的技術(shù)門檻，我國進入該細(xì)分領(lǐng)域的時間較晚。隨著近年我國經(jīng)濟和技術(shù)的加強，我國CMO行業(yè)開始了快速發(fā)展，國內(nèi)CMO龍頭企業(yè)陸續(xù)開始成為跨國制藥公司戰(zhàn)略供應(yīng)商。
根據(jù)統(tǒng)計，2011—2016 年中國CMO市場從129 億元增長到 270 億元，5 年復(fù)合增長率達到 15.9%，超過全球水平。未來幾年我國 CMO發(fā)展將繼續(xù)增快，預(yù)計復(fù)合增速達到18%。預(yù)期 2021 年我國 CMO 行業(yè)市場規(guī)模將達 626 億元，增速水平(18.3%)高于全球CMO平均水平(13.03%)。
三、MAH對CRO、CMO的影響
上市許可持有人（MAH）制度最大的意義在于讓醫(yī)藥市場要素靈活的流動，通過委托授權(quán)其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)或銷售經(jīng)營企業(yè)來進行銷售。而更關(guān)鍵的地方在于，這是一場觸及藥品權(quán)利持有本質(zhì)的變革，MAH制度的出臺將使得藥品核心權(quán)益所屬在法律層面得以進一步明確，緊隨其后而來的，則是未來中國醫(yī)藥生態(tài)環(huán)境下研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各領(lǐng)域企業(yè)生產(chǎn)關(guān)系與市場結(jié)構(gòu)的巨大變化。
其中，由于MAH實現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，大大的激發(fā)了研發(fā)人員的積極性，對CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）的影響尤為顯著，主要有如下幾點：
（1）MAH實施可以有效避免賣青苗，鼓勵藥物創(chuàng)新、調(diào)動藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員研究的積極性，加速新藥投入市場的速度，從而加速CRO行業(yè)發(fā)展
MAH意味著科研人員和院所可以在沒有GMP工廠的情況下持有藥證，將改變原有制度下科研人員只能通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓、隱名持股獲得短期利益或者隱名利益的尷尬局面，有效激發(fā)市場活力。
同時，實行持有人制度，研發(fā)企業(yè)與科研人員可以作為上市許可持有人持有藥品批準(zhǔn)文號，再分別委托藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品經(jīng)營企業(yè)進行生產(chǎn)和銷售，從而直接獲得收益，形成穩(wěn)定的投資關(guān)系和較好的投資回報預(yù)期，這將極大地調(diào)動研發(fā)機構(gòu)和科研人員投身藥物研發(fā)創(chuàng)新的積極性，加快提升我國藥品產(chǎn)業(yè)的國際創(chuàng)新力和競爭力。除此之外，新建生產(chǎn)線所需要的大量費用得以節(jié)省下來，則是一眾以研發(fā)能力為核心的創(chuàng)新藥企最看重的因素之一。
（2）MAH實現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，加速本身具備研發(fā)能力但不具備生產(chǎn)能力的CRO企業(yè)從研發(fā)外包服務(wù)商轉(zhuǎn)型為專業(yè)醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)/制藥企業(yè)
CRO企業(yè)對藥品研發(fā)、審批、上市全流程比較熟悉，也有相關(guān)的技術(shù)實力和行業(yè)資源，有可能通過自主研發(fā)獲得產(chǎn)品批文，進而利用MAH制度委托CMO企業(yè)進行生產(chǎn)、借助CSO企業(yè)進行銷售，實現(xiàn)CRO、CMO、CSO有機串聯(lián)。
通過這種方式介入藥物研發(fā)的CRO企業(yè)，更多可能是想往藥廠方向轉(zhuǎn)型，從服務(wù)商轉(zhuǎn)型為專業(yè)醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)/制藥企業(yè)，從而完善企業(yè)的商業(yè)模式，增加企業(yè)盈利可能性。有一些原先從事老三類批件轉(zhuǎn)讓的CRO企業(yè)，積累了大量的藥物開發(fā)經(jīng)驗，由于老三類化藥失去新藥的政策紅利，開始逐步向CRO藥廠轉(zhuǎn)型。同時，也有一些最初就立志于新藥研發(fā)的企業(yè)，在新產(chǎn)品未上市獲取收入之前，主要是通過提供CRO服務(wù)，賺取部分收入彌補企業(yè)開支成本。在MAH這種模式下，CRO企業(yè)將完全自主擁有品種權(quán)益，相應(yīng)也承擔(dān)較大的產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)及銷售的風(fēng)險。
（3）MAH實施之后，自主創(chuàng)新能力將日益成為CRO公司的核心競爭力
上市許可持有人制度等新政的落地，將為致力于醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)的CRO公司提出了更高的要求，同時也提供了千載難逢的發(fā)展契機，真正具有創(chuàng)新能力和創(chuàng)新產(chǎn)品的CRO公司將是本次新政的最大受益者，也將帶動整體醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新的大發(fā)展。謀求發(fā)展型的公司會逐漸壯大，組建質(zhì)量管理部，對產(chǎn)品從研發(fā)設(shè)計、到放大轉(zhuǎn)移、到生產(chǎn)、到流通各環(huán)節(jié)的質(zhì)量負(fù)責(zé)。
（4）MAH增加CRO企業(yè)的選擇性多樣性
MAH制度實施使得具備研發(fā)實力的CRO企業(yè)品種的開發(fā)策略更加豐富，企業(yè)會根據(jù)品種情況，有的品種獨立開發(fā)，有的品種在研發(fā)階段就尋找合作伙伴，有的品種考慮出讓知識產(chǎn)權(quán)使用權(quán)。
（5）MAH將提高CRO行業(yè)集中度，提高醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)的資源配置，縱向一體化綜合性CRO將更具競爭優(yōu)勢
MAH實現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，CRO業(yè)務(wù)縱向一體化趨勢明顯加速。能夠提供一站式全流程服務(wù)的縱向一體化CRO公司抗風(fēng)險能力較強，同時可以抓住多種有利時機，更能贏得客戶信賴，因此打造完整的研發(fā)產(chǎn)業(yè)服務(wù)鏈的一體化CRO將能滿足其對研發(fā)服務(wù)日益增長的需求，也是構(gòu)建自身競爭力、提升盈利能力的有效途徑。如泰格醫(yī)藥是一家專注于為新藥研發(fā)提供臨床試驗全過程專業(yè)服務(wù)的上市公司。
（6）MAH將加速CRO一站式服務(wù)的形成
MAH讓擅長藥物研發(fā)的CRO可以自己申請成為持有人，進而進行藥品生產(chǎn)，也可以通過并購重組可以補充生產(chǎn)短板，向上下游延伸，為客戶提供涵蓋研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈的一站式服務(wù)，提高自身服務(wù)能力和客戶黏性。各縱向一體化較強的CRO企業(yè)也會傾向于CRO鏈上下游強強合作為客戶提供全鏈一站式服務(wù)。
2、MAH制度對CMO的影響
我國現(xiàn)行藥品注冊制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁”管理制度，增大了研發(fā)企業(yè)的成本壓力和投資壓力；制藥企業(yè)為追求生產(chǎn)量，盲目擴大產(chǎn)能，重復(fù)申請批準(zhǔn)文號；相關(guān)責(zé)任主體權(quán)責(zé)不清，藥品質(zhì)量得不到一致性保證；政府行政資源嚴(yán)重浪費。長期以來，我國CMO企業(yè)受此制度所限，產(chǎn)品主要面向國際市場，為國際制藥巨頭承擔(dān)工藝開發(fā)、藥品生產(chǎn)等服務(wù)，而只能為國內(nèi)藥企提供技術(shù)類服務(wù)、臨床藥生產(chǎn)，國內(nèi)市場的巨大制藥需求難以利用。
2015年，MAH制度試點啟動，CMO 得以打開國內(nèi)市場。MAH制度使得上市許可與生產(chǎn)許可分離：鼓勵藥物研發(fā)創(chuàng)新、保障藥品供應(yīng)、遏制低水平重復(fù)建設(shè)、促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員和藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)熱情被進一步調(diào)動，而諸多CMO 企業(yè)則看到了作為受托方所面臨的巨大商業(yè)機會。
（1）MAH制度實現(xiàn)上市許可與生產(chǎn)許可“分離”，降低新藥研發(fā)門檻，促進醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)化分工直接促進 CMO 快速發(fā)展
MAH制度推動我國制藥產(chǎn)業(yè)專業(yè)化分工的細(xì)化，實現(xiàn)市場要素靈活流動，是我國藥品注冊制度由上市許可與生產(chǎn)許可的“捆綁制”向“分離制”轉(zhuǎn)型的突破口，使得藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售分離成為可能。
在MAH制度下，上市許可持有人可以選擇自產(chǎn)或者委托生產(chǎn)，如若委托生產(chǎn)，上市許可持有人對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，生產(chǎn)企業(yè)按合同規(guī)定對上市許可持有人負(fù)責(zé)，藥品質(zhì)量責(zé)任主體更為明確。
同時，研發(fā)企業(yè)可以專注于藥物研發(fā)或市場推廣，具有 GMP 資質(zhì)的 CMO 企業(yè)承接研發(fā)企業(yè)藥品批件進行規(guī)?；a(chǎn)，術(shù)業(yè)專攻下大幅提升藥品產(chǎn)研效率，利好CMO行業(yè)蓬勃發(fā)展。這在制度層面助推了藥品研發(fā)和生產(chǎn)的進一步分工，給中國的創(chuàng)新藥發(fā)展帶來了巨大機遇。是藥品領(lǐng)域落實簡政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)改革的重要舉措，推動了醫(yī)藥經(jīng)濟和市場的持續(xù)健康發(fā)展。
（2）MAH制度使得國內(nèi)的CMO合法化、規(guī)范化，持有人的利益能得到保障，代工企業(yè)得到更大的發(fā)展，也更有利于保障藥品質(zhì)量和民眾用藥安全。
在藥品委托生產(chǎn)不被允許的情況下，國內(nèi)部分CMO承接跨國藥企未在我國上市藥品的生產(chǎn)訂單，另一部分則與委托方合作生產(chǎn)內(nèi)銷藥品。而CMO與委托方合作生產(chǎn)內(nèi)銷藥品存在隱患。
（3）越來越多的國內(nèi)藥企會選擇和CMO公司進行MAH方面的合作
2018年6月，藥明康德子公司合全藥業(yè)的合作伙伴歌禮迎來重磅喜訊，旗下的首個抗丙肝1類創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)®（達諾瑞韋，ASC08）獲得國家藥品監(jiān)督管理總局（CNDA）批準(zhǔn)上市。戈諾衛(wèi)®是首個由中國本土企業(yè)開發(fā)的直接抗病毒藥物（DAA），獲十三五國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”專項立項支持。合全藥業(yè)也因此成為中國藥品上市許可持有人制度（MAH）試點開展以來首個支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。
2018年9月，和記黃埔醫(yī)藥用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥愛優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）在國內(nèi)獲批上市。這是一款境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，兩年前成為上海地區(qū)MAH改革試點的首批品種之一，如今成為該制度下合全藥業(yè)助力的第二款成功上市的1類創(chuàng)新藥。
（4） MAH制度促進跨國CMO公司在華業(yè)務(wù)發(fā)展，借助世界一流的生物制藥和合同生產(chǎn)平臺，中國藥企可加速進入歐美市場，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力將得到進一步加強。
2017年5月，籌建4年之久的張江生物醫(yī)藥基地與勃林格殷格翰公司共同打造的生物制藥基地正式建成啟用，進一步完善了張江園區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的服務(wù)能級，標(biāo)志著張江園區(qū)可為中國與全球客戶提供符合世界一流標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)品。
中國生物制藥基地也成為跨國藥企在中國建立的第一個具有國際標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥基地。是目前跨國藥企在中國建立的首個且唯一一個具有國際標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)業(yè)化基地，也是上海規(guī)模最大、最先進的生物制藥基地，還被選定成為國內(nèi)首批開展生物制藥合同生產(chǎn)（CMO）改革的試點地之一。
截至2019年3月，該基地已簽約服務(wù)于10余個項目，并與百濟神州、再鼎醫(yī)藥、北?？党扇覐埥瓐@區(qū)的創(chuàng)新企業(yè)簽訂代工合同，所委托生產(chǎn)的三個藥物均為價值25億人民幣年銷售額的創(chuàng)新藥物。
（5）MAH促使CMO 不斷向上游 CRO 領(lǐng)域延伸，形成“CRO+CMO”一體化服務(wù)模式 。
傳統(tǒng) CMO 服務(wù)主要集中在臨床和商業(yè)化階段的藥物制備和工藝開發(fā)，激烈的市場競爭以及MAH制度的實施促使 CMO 行業(yè)逐漸向上游 CRO 領(lǐng)域擴張，形成“CRO+CMO”一體化運作模式，即在新藥發(fā)現(xiàn)早期介入，同步藥企研發(fā)各階段，實現(xiàn)各環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)精密銜接、工藝流程整體布局，提高服務(wù)效率，保障藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、可持續(xù)性，增強客戶黏性。目前，“CRO+CMO”一體化服務(wù)作為一種動態(tài)的商業(yè)模式，正逐漸跨越整個醫(yī)藥價值鏈。
四、小結(jié)
從以上分析可以看出，MAH制度可以提高研發(fā)人員的積極性，使得CRO企業(yè)的選擇更加靈活多變，CRO企業(yè)的商業(yè)模式也更加多樣。MAH的實施將加速CRO行業(yè)各要素的整合，提高整個行業(yè)的競爭力。
因為MAH還處于試點期，各試點省份對于相關(guān)政策的理解和處理都不太一樣，給MAH試點跨區(qū)企業(yè)實際運作帶來一定的困擾，急需建立跨地區(qū)MAH監(jiān)管協(xié)作機制。如何做到主體責(zé)任明晰，控制藥品質(zhì)量風(fēng)險以及建立藥品質(zhì)量保險制度，仍在積極探索當(dāng)中，因此MAH對CRO的影響也有待市場進一步檢驗。
而在CMO領(lǐng)域，由于MAH制度在未來會成為常態(tài)，越來越多的生產(chǎn)經(jīng)營活動將以CMO方式進行，安全風(fēng)險增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點委托等商業(yè)新模式將應(yīng)運而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準(zhǔn)、更主動地監(jiān)管將是大勢所趨。
總之，MAH將大力促進CMO行業(yè)的蓬勃發(fā)展，促進CMO、CRO等一系列的外包服務(wù)平臺的產(chǎn)生，將整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中創(chuàng)新要點從原本的擁有資源轉(zhuǎn)變成了共享資源，從而使得更多的企業(yè)和團隊能夠從中受益，進而促進整個生物醫(yī)藥行業(yè)水平的整體提升。
用戶評論
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節(jié)目很好，只是好久沒更新了