1885年起，按伊藤博文建議，日本政府廢除太政官制，實行西方資產(chǎn)階級內(nèi)閣制。伊藤博文任內(nèi)閣總理大臣兼宮內(nèi)大臣，開始了長達四任首相的任期。1888年4月，日本憲法修正案經(jīng)反復(fù)修改呈奏明治天皇，隨后設(shè)樞密院。為了加快推進憲政，伊藤博文辭去首相職務(wù)，改任樞密院議長。經(jīng)樞密院三次審議，第二年2月，天皇欽定頒布日本首部憲法，稱“明治憲法”。
伊藤博文主持制定的明治憲法具有濃厚的封建性，強調(diào)發(fā)揮天皇的政治權(quán)威和精神統(tǒng)合作用，規(guī)定天皇的權(quán)力必須依憲法執(zhí)行。日本天皇的強大實權(quán)直到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束、美軍進駐之后才被弱化。
憲法1890年開始實施，兩年后第一次內(nèi)閣因議會彈劾和內(nèi)訌倒臺，伊藤博文受命第二次組閣。他一改過去對民黨和議會的高壓政策，采取懷柔軟化政策，更換了嚴重干涉地方選舉的知事和郡長，瓦解了民黨的攻勢。
第二次伊藤博文內(nèi)閣成立時，日本對中國的作戰(zhàn)準備已經(jīng)進入最后階段。內(nèi)閣與議會在備戰(zhàn)的財政預(yù)算上產(chǎn)生了分歧，老練的伊藤博文沒有像前任那樣采取解散議會或者賄賂議員的做法，而是策動天皇發(fā)下詔書，迫使議會讓步。
1894年，伊藤博文內(nèi)閣以朝鮮東學(xué)黨起義為借口，發(fā)動中日甲午戰(zhàn)爭。7月，日本艦隊不宣而戰(zhàn)，在朝鮮西部海面襲擊中國艦隊。8月，日本政府正式對中國宣戰(zhàn)。在整個戰(zhàn)爭過程中，伊藤博文參與制定了日本明治政府所做的一切重大決策。很快，戰(zhàn)爭擴大至遼東半島。11月，日軍攻占旅順口。伊藤博文建議派兵占領(lǐng)臺灣、攻打威海衛(wèi)、全殲北洋艦隊，以此要挾清朝談判，逼其割地賠款。第二年2月，日本軍隊獲勝。清朝派李鴻章赴日談判，簽訂了《馬關(guān)條約》，日本取得治外法權(quán)、租界權(quán)、長江航運權(quán)等，清朝被迫割讓臺灣。
1898年9月，伊藤博文應(yīng)維新派邀請來到中國，面見了光緒皇帝和康有為。戊戌政變后，伊藤博文還參與救援被捕的黃遵憲，并協(xié)助康有為和梁啟超逃往日本。
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